Antitumor and immunomodulatory activity of fucoidan from the brown alga Lessonia trabeculata (Lessoniaceae) on breast cancer spheroids / Actividad antitumoral e inmunomoduladora de fucoidan del alga parda Lessonia trabeculata (Lessoniaceae) en esferoides de cáncer de mama

Abstract Introduction: The therapeutic benefits of the brown algae fucoidan in the treatment of breast cancer have attracted considerable interest in recent years. However, research using spheroids which provide relevant results in trials for antitumor and immunomodulatory products because they adequately simulate the tumor microenvironment, is limited. Objective: To evaluate the antitumor and immunomodulatory activity of Lessonia trabeculata fucoidan (LtF), native to the Peruvian Sea, on two types of multicellular tumor spheroids. Methods: The study was conducted from January to December 2021. Two types of spheroides were elaborated: from 4T1 tumor cells (MTS), and from 4T1 tumor cells+mouse splenocytes (MTSs). The antitumor activity of LtF was evaluated in MTS by quantifying cell viability with MTT. Immunomodulatory activity was determined in MTSs using the IC50 for two types of treatment: simple, fucoidan alone (LtF) and combined, fucoidan+doxorubicin (LtF+Dox). Pro-inflammatory (TNF-α, IL-6) and anti-inflammatory (IL-10, TGF-β) cytokine production was quantified by sandwich ELISA 72 h after treatment. Dox was used as positive control in all assays. Results: LtF exerted antitumor activity as evidenced by increased necrotic zone and cell debris formation compared to the untreated control. Antitumor activity was concentration dependent between 100 and 6 000 μg/ml. In MTSs, simple treatment increased IL-6 and decreased IL-10 and TGF-β production. The combined treatment significantly reduced TGF-β production. In both treatments and Dox, there was an increase in IL-6 compared to the untreated control. The highest production of IL-10 and TGF-β was observed in the untreated control, compatible with a highly immunosuppressive tumor microenvironment. Conclusions: LtF is a good candidate for the treatment of breast cancer and can immunomodulate the tumor microenvironment alone or in combination with Dox.

Resumen Introduccción: Los beneficios terapéuticos del fucoidan de algas pardas en el tratamiento del cáncer de mama han despertado gran interés en los últimos años. Sin embargo, las investigaciones con esferoides son limitadas, éstos proporcionan resultados relevantes en ensayos de productos antitumorales e inmunomoduladores porque simulan adecuadamente el microambiente tumoral. Objetivo: Evaluar la actividad antitumoral e inmunomoduladora del fucoidan de Lessonia trabeculata (LtF), nativa del Mar Peruano, en dos tipos de esferoides tumorales multicelulares. Métodos: El estudio se realizó de enero a diciembre de 2021. Se elaboraron dos tipos de esferoides: con células tumorales 4T1 (MTS) y con células tumorales 4T1+esplenocitos de ratón (MTSs). La actividad antitumoral de LtF se evaluó en MTS cuantificando la viabilidad celular con MTT. La inmunomodulación se determinó en MTSs utilizando la IC50 para dos tipos de tratamiento: simple, fucoidan solo (LtF) y combinado, fucoidan+doxorubicina (LtF+Dox). La producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) y antiinflamatorias (IL-10, TGF-β) se cuantificó mediante ELISA sándwich 72 h post-tratamiento. En todos los ensayos se utilizó Dox como control positivo. Resultados: En los MTS, el LtF ejerció actividad antitumoral evidenciada por aumento de la zona necrótica y formación de restos celulares respecto al control no tratado. La actividad antitumoral fue concentración-dependiente entre 100 y 6 000 μg/ml. En los MTSs, con el tratamiento simple se incrementó IL-6 y disminuyeron IL-10 y TGF-β. El tratamiento combinado redujo significativamente la producción de TGF-β. Los dos tratamientos y Dox incrementaron IL-6 respecto al control no tratado. La mayor producción de IL-10 y TGF-β se observó en los no tratados, compatible con un microambiente tumoral altamente inmunosupresor. Conclusiones: El LtF es un buen candidato para tratar el cáncer de mama y puede inmunomodular el microambiente tumoral solo o en combinación con Dox.

NLRP3 inflammasome mechanism and therapeutic targets in diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is a serious complication of diabetes caused by oxidative stress, inflammation, insulin resistance, myocardial fibrosis, and lipotoxicity; its nature is insidious, complex and difficult to treat. NLRP3 inflammasome triggers the maturation and release of pro-inflammatory cytokines, participates in pathophysiological processes such as insulin resistance and myocardial fibrosis, in addition to being closely related to the development and progression of diabetic cardiomyopathy. The development of inhibitors targeting specific aspects of inflammation suggests that NLRP3 inflammasome can be used to treat diabetic cardiomyopathy. This paper aims to summarize NLRP3 inflammasome mechanism and therapeutic targets in diabetic cardiomyopathy, and to provide new suggestions for the treatment of this disease.

La cardiomiopatía diabética es una complicación grave de la diabetes causada por estrés oxidativo, inflamación, resistencia a la insulina, fibrosis miocárdica y lipotoxicidad. Se trata de un padecimiento insidioso, complejo y difícil de tratar. El inflamasoma NLRP3 desencadena la maduración y liberación de citoquinas proinflamatorias, participa en procesos fisiopatológicos como la resistencia a la insulina y la fibrosis miocárdica, además de estar estrechamente relacionado con la aparición y progresión de la cardiomiopatía diabética. El desarrollo de inhibidores dirigidos a aspectos específicos de la inflamación sugiere que el inflamasoma NLRP3 puede utilizarse para tratar la cardiomiopatía diabética. Este artículo pretende resumir el mecanismo y las dianas terapéuticas del inflamasoma NLRP3 en la cardiomiopatía diabética, así como aportar nuevas sugerencias para el tratamiento de esta enfermedad.

Mecanismos y dianas terapéuticas del inflamasoma NLRP3 en la miocardiopatía diabética / NLRP3 inflammasome mechanism and therapeutic targets in diabetic cardiomyopathy

Resumen La cardiomiopatía diabética es una complicación grave de la diabetes causada por estrés oxidativo, inflamación, resistencia a la insulina, fibrosis miocárdica y lipotoxicidad. Se trata de un padecimiento insidioso, complejo y difícil de tratar. El inflamasoma NLRP3 desencadena la maduración y liberación de citoquinas proinflamatorias, participa en procesos fisiopatológicos como la resistencia a la insulina y la fibrosis miocárdica, además de estar estrechamente relacionado con la aparición y progresión de la cardiomiopatía diabética. El desarrollo de inhibidores dirigidos a aspectos específicos de la inflamación sugiere que el inflamasoma NLRP3 puede utilizarse para tratar la cardiomiopatía diabética. Este artículo pretende resumir el mecanismo y las dianas terapéuticas del inflamasoma NLRP3 en la cardiomiopatía diabética, así como aportar nuevas sugerencias para el tratamiento de esta enfermedad.

Abstract Diabetic cardiomyopathy (DCM) is a serious complication of diabetes caused by oxidative stress, inflammation, insulin resistance, myocardial fibrosis, and lipotoxicity; its nature is insidious, complex and difficult to treat. NLRP3 inflammasome triggers the maturation and release of pro-inflammatory cytokines, participates in pathophysiological processes such as insulin resistance and myocardial fibrosis, in addition to being closely related to the development and progression of diabetic cardiomyopathy. The development of inhibitors targeting specific aspects of inflammation suggests that NLRP3 inflammasome can be used to treat diabetic cardiomyopathy. This paper aims to summarize NLRP3 inflammasome mechanism and therapeutic targets in diabetic cardiomyopathy, and to provide new suggestions for the treatment of this disease.

Efecto del extracto hidroalcohólico de la planta Lampaya medicinalis Phil . sobre marcadores inflamación inducidos por ácidos grasos en hepatocitos humanos HepG2

RESUMEN Introducción: la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se caracteriza por la acumulación de gotas lipídicas (GL) y sobre expresión de la proteína de GL Perilipina 1 (PLIN1) en los hepatocitos. En su patogénesis y progresión participan NF-ĸB, caspasa-1 y citoquinas proinflamatorias como IL-1β. La medicina popular del norte de Chile utiliza la planta Lampaya medicinalis Phil. (Verbenaceae) contra enfermedades. Objetivo: evaluar el efecto de un extracto hidroalcohólico de lampaya (EHL) sobre la expresión de marcadores inflamatorios y proteínas asociadas a las GL en hepatocitos tratados con ácidos grasos. Métodos: se incubó hepatocitos HepG2 con 0,66 mM de ácido oleico (AO) y 0,33 mM de ácido palmítico (AP) por 24 o 48 horas en presencia o no de EHL. Se evaluó la expresión proteica de NF-ĸB, PLIN1 y caspasa-1 por Western blot y la expresión de ARNm de IL-1β por qPCR. Resultados: los hepatocitos tratados por 48 h con AO/AP mostraron un aumento en la expresión de IL-1β que fue revertido por la co-incubación con EHL. Conclusión: estos antecedentes aportan nueva evidencia respecto a la actividad biológica del EHL en un modelo de alteraciones metabólicas e inflamatorias, asociadas a la EHGNA, inducidas por AO/AP en hepatocitos humanos.

ABSTRACT Introduction: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by the accumulation of lipid droplets (LD) and overexpression of the LD-associated protein Perilipin 1 (PLIN1). NF-ĸB, caspase-1 and proinflammatory cytokine such as IL-1β participate in the pathogenesis and progression of NAFLD. Traditional medicine in northern Chile uses the plant Lampaya medicinalis Phil. (Verbenaceae) against diseases. Objective: To evaluate the effect of a hydroalcoholic extract of lampaya (HEL) on the expression of inflammatory markers and LD-associated proteins in hepatocytes treated with fatty acids. Methods: HepG2 hepatocytes were incubated with 0.66 mM oleic acid (OA) and 0.33 mM palmitic acid (PA) for 24 or 48 h in the presence or not of HEL. The protein expression of NF-ĸB, PLIN1 and caspase-1 was evaluated by Western blot while the mRNA expression of IL-1β was assessed by qPCR. Results: hepatocytes treated for 48 h with OA/AP showed an increase in IL-1β expression that was reversed by co-incubation with HEL. Conclusion: These antecedents provide new evidence regarding the biological activity of HEL in a model of metabolic and inflammatory alterations, associated with NAFLD, induced by OA/PA in human hepatocytes.

Inflamación en la hernia del disco intervertebral / Inflammation in the intervertebral disc herniation

Hasta no hace muchos años, se consideró que el dolor ciático, en la hernia del disco intervertebral lumbar, estaba originado por la compresión sobre la raíz nerviosa. Sin embargo, la hernia del disco intervertebral lumbar presenta cuadros muy heterogéneos inexplicables con el simple compromiso mecánico. En los últimos años, numerosos estudios de inmuhistoquímica y de biología molecular han demostrado que el tejido herniado no es un material inerte sino, por el contrario, biológicamente muy activo con capacidad de expresar una serie de mediadores de inflamación entre los que destacan citoquinas proinflamatorias como la interleuquina1, interleuquina 6, interleuquina 8 y el factor de necrosis tumoral. La inflamación parece estar no solo inducida por la irritación química de las sustancias bioactivas liberadas por el núcleo pulposo, sino también mediante una respuesta autoinmune contra el mismo. Por tanto, además del factor mecánico, la mediación bioquímica tiene un papel importante en la fisiopatología del dolor ciático y de la radiculopatía. A través de una extensa revisión sistemática de la literatura se han investigado los mediadores celulares y moleculares que intervienen en dicho proceso inflamatorio alrededor de la hernia del disco intervertebral lumbar y su implicación en el dolor ciático (AU)

Up until fairly recently, it was thought that sciatic pain in the lumbar herniated disc was caused by compression on the nerve root. However, the lumbar herniated disc shows mixed pictures which are difficult to explain by simple mechanical compromise. In recent years various immunology, immunohistochemistry and molecular biology studies have shown that the herniated tissue is not an inert material, but rather it Is biologically very active with the capability of expressing a series of inflammatory mediators: cytokines such as interleukin-1, interleukin-6, interleuquin-8 and tumor necrosis factor being the ones which stand out. The inflammation is not only induced by the chemical irritation of the bioactive substances released by the nucleus pulposus but also by an autoimmune response against itself. Thus, in addition to the mechanical factor, the biomechanical mediation plays an important role in the pathophysiology of sciatic pain and of radiculopathy. Through a review of a wide range of literature, we researched the cellular molecular mediators involved in this inflammatory process around the lumbar herniated disc and its involvement in sciatic pain (AU)

Inflammation in the intervertebral disc herniation. / Inflamación en la hernia del disco intervertebral.

Up until fairly recently, it was thought that sciatic pain in the lumbar herniated disc was caused by compression on the nerve root. However, the lumbar herniated disc shows mixed pictures which are difficult to explain by simple mechanical compromise. In recent years various immunology, immunohistochemistry and molecular biology studies have shown that the herniated tissue is not an inert material, but rather it Is biologically very active with the capability of expressing a series of inflammatory mediators: cytokines such as interleukin-1, interleukin-6, interleuquin-8 and tumor necrosis factor being the ones which stand out. The inflammation is not only induced by the chemical irritation of the bioactive substances released by the nucleus pulposus but also by an autoimmune response against itself. Thus, in addition to the mechanical factor, the biomechanical mediation plays an important role in the pathophysiology of sciatic pain and of radiculopathy. Through a review of a wide range of literature, we researched the cellular molecular mediators involved in this inflammatory process around the lumbar herniated disc and its involvement in sciatic pain.

Incremento de la viabilidad, producción de especies reactivas de oxígeno, IL-1 y TNF-α en células mononucleares de sangre periférica humana tratadas con fucoidan de Lessonia trabeculata

Las algas pardas constituyen una fuente de alto contenido de polisacáridos como los fucoidanos que poseen importantes propiedades inmunomoduladoras. El objetivo fue determinar la viabilidad de células mononucleares de sangre periférica humana (CMSPh), producción de óxido nítrico (NO), especies reactivas de oxígeno (ROS) y de las citoquinas proinflamatorias IL-1α, IL-6, TNF-α e IFN-γ en cultivos tratados con fucoidan de Lessonia trabeculata. Se empleó fucoidan de Lessonia trabeculata proveniente de la bahía San Nicolás de Marcona-Ica. Las CMSPh se aislaron empleando Ficoll-Hypaque, se distribuyeron a una concentración de 1x105 células/pocillo en medio RPMI-1640 completo y se trataron con diferentes concentraciones de fucoidan durante 24 y 48 h. La actividad citotóxica se determinó por la reducción de MTT, la producción de NO por la reacción de Griess y las ROS por la reducción del NBT. La producción de citoquinas se cuantificó por ELISA. El fucoidan de L. trabeculata estimuló la proliferación de CMSPh y produjo el incremento de ROS a concentraciones de 100-2000 μg/mL respecto al control (p<0.001), la reacción para nitritos resultó negativa. El fucoidan incrementó la producción de IL-1α y TNF-α a concentraciones de 100 y 10 μg/mL respectivamente, mientras que la producción de IL-6 e IFN-γ no mostró diferencias significativas. Se concluye que el fucoidan de L. trabeculata estimula la proliferación de CMSPh, producción de especies reactivas de oxígeno y las citoquinas proinflamatorias IL-1α y TNF-α que poseen importantes propiedades inmunomoduladoras.

Brown algae are a source of high content of polysaccharides such as fucoidans that have important immunomodulatory properties. The aim was to determine the viability of human peripheral blood mononuclear cells (hPBMC), production of nitric oxide (NO), reactive oxygen species (ROS) and the proinflammatory cytokines IL-1α, IL-6, TNF-α and IFN -γ in cultures treated with fucoidan from Lessonia trabeculata. Fucoidan from Lessonia trabeculata from San Nicolás de Marcona-Ica Bay was used. The hPBMC were isolated using Ficoll-Hypaque, distributed at a concentration of 1x105 cells/well in complete RPMI-1640 medium and treated with different concentrations of fucoidan for 24 and 48 h. The cytotoxic activity was determined by the reduction of MTT, NO production by the Griess reaction and ROS by the reduction of NBT. The production of cytokines was quantified by ELISA. The fucoidan of L. trabeculata stimulated the proliferation of hPBMC and produced the increase of ROS at concentrations of 100-2000 μg/mL with respect to the control (p <0.001), the reaction for nitrites was negative. Fucoidan increased the production of IL-1α and TNF-α at concentrations of 100 and 10 μg/mL respectively, while the production of IL-6 and IFN-γ did not show significant differences. It is concluded that the fucoidan of L. trabeculata stimulates the proliferation of hPBMC, production of reactive oxygen species and the proinflammatory cytokines IL-1α and TNF-α that possess important immunomodulatory properties.

Respuesta humoral IgM e IgG frente a antigenos de excreción-secreción de Schistosoma mansoni en murinos infectados y su relación con las citoquinas Il-10 y TNF-α / Humoral IgM and IgG against excretory-secretory antigens of infected murine with Schistosoma mansoni and its relationship with the cytokines Il-10 and TNF- α

El diagnóstico de fase en la esquistosomiasis es complejo. Se evaluó la respuesta IgM e IgGmurina contra productos de excreción-secreción de Schistosoma mansoni machos (PESGM), hembras (PESGH) y huevos (PESH), su relación con la histopatología y expresión de IL-10 y TNF-α, mediante ELISA, en suero de ratones Balb/c con 8 y 20 semanas de infección (RI8 y RI20) y Ratones sanos(RS). En RI8, se observaron granulomas constituidos por plasmocitos, macrófagos y neutrófilos, depósitos de colágeno alrededor de los granulomas y en la zona interna del huevo. En R20SI, se observaron fibroblastos alrededor del huevo y acúmulos de macrófagos y plasmocito, aumento de los depósitos de colágeno en áreas del granuloma. IgM sérica RI8, presentó un mayor porcentaje de positividad frente PESGH (35%), mientras que IgG el mayor porcentaje de positividad fue PESGH (60%) y PESH (30%). En R20SI, IgM fue 20% positiva frente PESH e IgG 10% frente PESGM, y 25% positiva con PESGH. No se observaron diferencias en IL-10 entre los RS y RI8. TNF-α en RS vs RI8 y RS vs RI20 fue diferente y estadísticamente significativo. Los PESGH podrían detectar fase aguda y PESH fase crónica. El empleo de varios antígenos sería de utilidad en el diagnóstico de fase.

The diagnosis of schistosomiasis phase is complex. The murine IgM and IgG response against excretory-secretory products of Schistosoma mansoni males (PESGM), females (PESGH) and eggs (PESH), its relation to histopathology and expression of IL-10 and TNF-α was assessed by ELISA in serum of Balb / c mice with 8 and 20 weeks of infection (RI8 and RI20) and healthy mice, RS. In RI8, were observed granulomas consisting of plasma cells, macrophages and neutrophils, deposits of collagen around the granulomas and internal area of the egg. In R20SI, fibroblasts around the egg and accumulation of macrophages and plasmocito, increased collagen deposits in areas of granuloma were observed.RI8 serum IgM had a higher percentage of positivity PESGH (35%), while the highest percentage of IgG positivity was PESGH (60%) and PESH (30%). In R20SI, was 20% IgM positive and IgG against PESH PESGM 10% against and 25% positive with PESGH. No differences in IL-10 between the RS and RI8 were observed. TNF-α in RS vs RI8 and RS vs RI20 was different and statistically significant. The PESGH could detect phase acute while PESH chronic phase. The use of several antigens would be useful in the diagnosis phase.

La teoría de la neuroinmunomodulación en enfermedades neurodegenerativas: nuevas evidencias científicas / Neuroinmmunomodulation in neurodegenerative diseases: new scientific evidence

Microglial cells play a major role in the innate immunity of the central nervous system. Alterations in the normal cross-talks between microglia and brain neuronal cells may lead to serious disturbances and neurodegenerative diseases. We have postulated that neuroinflammatory processes are a critical factor triggering the pathological cascade leading to neuronal degeneration. In our neuroimmunomodulation theory, external or internal damage signals activate microglial cells, producing cytotoxic factors that induce neuronal degeneration. These factors activate protein-kinases, that lead to tau hyperphosphorylation, and its consequent oligomerization. The tau aggregates released into the extracellular medium favor a positive feedback mechanism that determines neurodegeneration. Nowadays, natural components with a string anti-inflammatory activity and that cross the blood brain barrier appears as candidates for prevention and treatment of degenerative brain disorders such as Alzheimers'disease.

Las células microgliales juegan un papel importante en la inmunidad innata del sistema nervioso central. Las alteraciones en la normal diafonía celular, entre microglias y células neuronales cerebrales, pueden conducir a graves disturbios y enfermedades neurodegenerativas. En este contexto, hemos postulado que los procesos neuroinflamatorios son un factor crítico a desencadenar la cascada patológica que conduce a la degeneración neuronal. En nuestra teoría Neuroinmunomoduladora, señales de daños externos o internos activan las células microgliales, favoreciendo la producción de factores citotóxicos que inducen la degeneración neuronal. Estos factores activan la proteína-quinasas, que conducen a la hiperfosforilación de la proteína tau, y su consecuente oligomerización. Estos agregados de tau liberados al medio extracelular, al activar a la célula microglial, provocarían un mecanismo de retroalimentación positiva favoreciendo la neurodegeneración. Hoy en día, compuestos de origen natural con una fuerte actividad anti-inflamatoria, capaces de cruzar la barrera hematoencefálica del cerebro, aparecen como candidatos para la prevención y el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer.

Obesidad, tejido adiposo y resistencia a la insulina / Obesity, adipose tissue and insulin resistance / Obesidade, tecido adiposo e resistência à insulina

El tejido adiposo de los sujetos obesos se encuentra infiltrado por una cantidad significativamente superior de macrófagos que en los individuos normo­pesos. Estos macrófagos posiblemente son atraídos al tejido adiposo debido a la muerte de adipocitos hipertrofiados o por la secreción de citoquinas proinflamatorias. Durante la obesidad, el tejido adiposo secreta grandes cantidades de adipoquinas creando así un ambiente proinflamatorio. Entre las adipoquinas se encuentran el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6 y se producen en mayor cantidad en el tejido adiposo visceral que en el subcutáneo. Estas citoquinas proinflamatorias se encuentran involucradas en la resistencia a la insulina, ya que entre otros mecanismos, interfieren con la ruta de la señalización de la insulina. Durante la obesidad existe un estado de estrés oxidativo caracterizado por elevadas cantidades de especies reactivas de oxígeno, el cual se ha asociado con la resistencia a la insulina y con la diabetes mellitus y adicionalmente permiten perpetuar el ambiente inflamatorio típico de la obesidad, ya que mediante la activación del NF-kB se estimula la expresión de genes que codifican para proteínas y moléculas involucradas en el proceso inflamatorio.

The adipose tissue of obese subjects is infiltrated by more macrophages that in normal-weigth subjects. These macrophages are probably attracted to the adipose tissue due to the death of adipocyte hipertrophy or by the secretion of proinflammatory citokynes. During obesity, the adipose tissue releases adipokines like TNF-a and IL-6, promoting a proinflammatory environment. The release of TNF-a and IL-6 is higher in visceral adipose tissue than in subcutaneous adipose tissue. Among the most commonly described adipose tissue inflammatory factors associated with insulin resistance are TNF-a and IL-6, which are positively correlated with adipocyte size. During obesity, the adipose tissue releases adipokines like TNF-a and IL-6, promoting a proinflammatory environment. The release of TNF-a and IL-6 is higher in visceral adipose tissue than in subcutaneous adipose tissue. Among the most commonly described adipose tissue inflammatory factors associated with insulin resistance are TNF-a and IL-6, which are positively correlated with adipocyte size. During obesity, there is a state of oxidative stress with high levels of reactive oxygen species, which has been defined as the link between obesity and insulin resistence which keeps the inflammatory environment due the activation of transcription factor NF-kB, which is involved in induced expression of the cytokine proinflammatory gene.

A aplicação da espectrometria de massas em tandem no diagnóstico dos erros inatos do metabolismo O tecido adiposo dos sujeitos obesos se encontra infiltrado por uma quantidade significativamente superior de macrófagos que nos indivíduos normopesos. Estes macrófagos possivelmente sejam atraídos para o tecido adiposo devido à morte de adipócitos hipertrofiados ou pela secreção de citoquinas pró-inflamatórias. Durante a obesidade, o tecido adiposo segrega grandes quantidades de adipocinas criando assim um ambiente pró-inflamatório, dentre as quais se encontram o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina 6 e que se produzem em maior quantidade no tecido adiposo visceral que no subcutâneo. Estas citocinas pró-inflamatórias se encontram envolvidas na resistência à insulina, visto que entre outros mecanismos, interferem com o trajeto da sinalização da insulina. Durante a obesidade existe um estado de estresse oxidativo caracterizado por elevadas quantida­des de espécies reativas de oxigênio, o qual se tem associado com a resistência à insulina e com a diabetes mellitus e também permitem perpetuar o ambiente inflamatório típico da obesidade, jà que através da ativação do NF-kB se estimula a expressão de genes que codificam para proteínas e moléculas envolvidas no processo inflamatório.

Obesidad, tejido adiposo y resistencia a la insulina / Obesity, adipose tissue and insulin resistance / Obesidade, tecido adiposo e resistÛncia O insulina

El tejido adiposo de los sujetos obesos se encuentra infiltrado por una cantidad significativamente superior de macrófagos que en los individuos normo¡pesos. Estos macrófagos posiblemente son atraídos al tejido adiposo debido a la muerte de adipocitos hipertrofiados o por la secreción de citoquinas proinflamatorias. Durante la obesidad, el tejido adiposo secreta grandes cantidades de adipoquinas creando así un ambiente proinflamatorio. Entre las adipoquinas se encuentran el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6 y se producen en mayor cantidad en el tejido adiposo visceral que en el subcutáneo. Estas citoquinas proinflamatorias se encuentran involucradas en la resistencia a la insulina, ya que entre otros mecanismos, interfieren con la ruta de la señalización de la insulina. Durante la obesidad existe un estado de estrés oxidativo caracterizado por elevadas cantidades de especies reactivas de oxígeno, el cual se ha asociado con la resistencia a la insulina y con la diabetes mellitus y adicionalmente permiten perpetuar el ambiente inflamatorio típico de la obesidad, ya que mediante la activación del NF-kB se estimula la expresión de genes que codifican para proteínas y moléculas involucradas en el proceso inflamatorio.(AU)

The adipose tissue of obese subjects is infiltrated by more macrophages that in normal-weigth subjects. These macrophages are probably attracted to the adipose tissue due to the death of adipocyte hipertrophy or by the secretion of proinflammatory citokynes. During obesity, the adipose tissue releases adipokines like TNF-a and IL-6, promoting a proinflammatory environment. The release of TNF-a and IL-6 is higher in visceral adipose tissue than in subcutaneous adipose tissue. Among the most commonly described adipose tissue inflammatory factors associated with insulin resistance are TNF-a and IL-6, which are positively correlated with adipocyte size. During obesity, the adipose tissue releases adipokines like TNF-a and IL-6, promoting a proinflammatory environment. The release of TNF-a and IL-6 is higher in visceral adipose tissue than in subcutaneous adipose tissue. Among the most commonly described adipose tissue inflammatory factors associated with insulin resistance are TNF-a and IL-6, which are positively correlated with adipocyte size. During obesity, there is a state of oxidative stress with high levels of reactive oxygen species, which has been defined as the link between obesity and insulin resistence which keeps the inflammatory environment due the activation of transcription factor NF-kB, which is involved in induced expression of the cytokine proinflammatory gene.(AU)

A aplicaþÒo da espectrometria de massas em tandem no diagnóstico dos erros inatos do metabolismo O tecido adiposo dos sujeitos obesos se encontra infiltrado por uma quantidade significativamente superior de macrófagos que nos indivíduos normopesos. Estes macrófagos possivelmente sejam atraídos para o tecido adiposo devido O morte de adipócitos hipertrofiados ou pela secreþÒo de citoquinas pró-inflamatórias. Durante a obesidade, o tecido adiposo segrega grandes quantidades de adipocinas criando assim um ambiente pró-inflamatório, dentre as quais se encontram o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina 6 e que se produzem em maior quantidade no tecido adiposo visceral que no subcutÔneo. Estas citocinas pró-inflamatórias se encontram envolvidas na resistÛncia O insulina, visto que entre outros mecanismos, interferem com o trajeto da sinalizaþÒo da insulina. Durante a obesidade existe um estado de estresse oxidativo caracterizado por elevadas quantida¡des de espécies reativas de oxigÛnio, o qual se tem associado com a resistÛncia O insulina e com a diabetes mellitus e também permitem perpetuar o ambiente inflamatório típico da obesidade, jO que através da ativaþÒo do NF-kB se estimula a expressÒo de genes que codificam para proteínas e moléculas envolvidas no processo inflamatório.(AU)

Relación de las citoquinas proinflamatorias con la corioamnionitis subclínica y el parto pretérmino / Pro-inflammatory cytokines related to the subclinical chorioamnionitis and the preterm labor

El parto pretérmino es uno de los principales problemas de la obstetricia contemporánea pues representa una complicación obstétrica frecuente del embarazo y constituye una importante causa de muerte perinatal y de secuela a largo plazo del sobreviviente. Se plantea que es multicausal, aunque las evidencias sostienen que la infección uterina es su causa más frecuente. Niveles elevados de interleuquinas 1, 6, 8 y factor de necrosis tumoral alfa han sido detectados en el líquido amniótico de gestantes con infección uterina y dinámica uterina de origen idiopático, lo que nos incitó a revisar la relación existente entre las citoquinas proinflamatorias y la corioamnionitis subclínica causante de parto pretérmino y analizar si estas pueden ser utilizadas con carácter diagnóstico en estas entidades. Para ello se llevó a cabo una revisión bibliográfica en bases de datos como Pubmed, Scielo, Lilacs e Hinari. Según la bibliografía consultada, las citoquinas proinflamatorias son las responsables del desencadenamiento tanto del parto a término como el pretérmino, considerablemente más aumentadas en este último por estar casi siempre asociado a infección subclínica, la interleuquina 6 en líquido amniótico es el mejor marcador de infección intra-amniótica, que tienen el parto pretérmino y la rotura prematura de membrana. Concluimos que la determinación de las citoquinas proinflamatorias en líquido amniótico y suero materno pudiera resultar de utilidad en el diagnóstico precoz de la corioamnionitis histológica y en la prevención del parto pretérmino

The preterm labor is one of the main problems of the current obstetrics since it represents a frequent obstetric complication of pregnancy and it is a leading cause of perinatal death and also of long term sequelae in the survivor. It is propose that it is multicausal; although evidences support that the uterine infection is the more frequent one. High levels of interleukins 1, 6, 8 and the tumor necrosis factor alpha have been detected in the amniotic fluid of pregnants with uterine infection and idiopathic uterine dynamics, the authors made a review of the relation between pro-inflammatory cytokines and the cause of preterm delivery subclinical chorioamnionitis and also, to analyze if these may be used with a diagnostic character in these entities. Thus a bibliographic review was conducted in databases like Pubmed, Scielo, Lilacs and Hinari. According to the consulted bibliography, the pro-inflammatory cytokines are responsible for the triggering of the term labor and the preterm labor as well considerably more increased in this last one due to being almost always in association with a subclinic infection, the interleukin 6 in amniotic fluid is the better marker of intra-amniotic infection related to the preterm labor and the premature rupture of membranes. We concluded that the determination of pro-inflammatory cytokines in amniotic fluid and mother serum could be useful in the early diagnosis of the histological chorioamnionitis and in the prevention of preterm labor

Relación de las citoquinas proinflamatorias con la corioamnionitis subclínica y el parto pretérmino / Pro-inflammatory cytokines related to the subclinical chorioamnionitis and the preterm labor

El parto pretérmino es uno de los principales problemas de la obstetricia contemporánea pues representa una complicación obstétrica frecuente del embarazo y constituye una importante causa de muerte perinatal y de secuela a largo plazo del sobreviviente. Se plantea que es multicausal, aunque las evidencias sostienen que la infección uterina es su causa más frecuente. Niveles elevados de interleuquinas 1, 6, 8 y factor de necrosis tumoral alfa han sido detectados en el líquido amniótico de gestantes con infección uterina y dinámica uterina de origen idiopático, lo que nos incitó a revisar la relación existente entre las citoquinas proinflamatorias y la corioamnionitis subclínica causante de parto pretérmino y analizar si estas pueden ser utilizadas con carácter diagnóstico en estas entidades. Para ello se llevó a cabo una revisión bibliográfica en bases de datos como Pubmed, Scielo, Lilacs e Hinari. Según la bibliografía consultada, las citoquinas proinflamatorias son las responsables del desencadenamiento tanto del parto a término como el pretérmino, considerablemente más aumentadas en este último por estar casi siempre asociado a infección subclínica, la interleuquina 6 en líquido amniótico es el mejor marcador de infección intra-amniótica, que tienen el parto pretérmino y la rotura prematura de membrana. Concluimos que la determinación de las citoquinas proinflamatorias en líquido amniótico y suero materno pudiera resultar de utilidad en el diagnóstico precoz de la corioamnionitis histológica y en la prevención del parto pretérmino(AU)

The preterm labor is one of the main problems of the current obstetrics since it represents a frequent obstetric complication of pregnancy and it is a leading cause of perinatal death and also of long term sequelae in the survivor. It is propose that it is multicausal; although evidences support that the uterine infection is the more frequent one. High levels of interleukins 1, 6, 8 and the tumor necrosis factor alpha have been detected in the amniotic fluid of pregnants with uterine infection and idiopathic uterine dynamics, the authors made a review of the relation between pro-inflammatory cytokines and the cause of preterm delivery subclinical chorioamnionitis and also, to analyze if these may be used with a diagnostic character in these entities. Thus a bibliographic review was conducted in databases like Pubmed, Scielo, Lilacs and Hinari. According to the consulted bibliography, the pro-inflammatory cytokines are responsible for the triggering of the term labor and the preterm labor as well considerably more increased in this last one due to being almost always in association with a subclinic infection, the interleukin 6 in amniotic fluid is the better marker of intra-amniotic infection related to the preterm labor and the premature rupture of membranes. We concluded that the determination of pro-inflammatory cytokines in amniotic fluid and mother serum could be useful in the early diagnosis of the histological chorioamnionitis and in the prevention of preterm labor(AU)

Viral recognition by the innate immune system: the role of pattern recognition receptors / Reconocimiento viral por el sistema inmune innato: papel de los receptores de reconocimiento de patrones

Pattern recognition receptors are the main sensors of the innate immune response. Their function is to recognize pathogen-associated molecular patterns, which are molecules essential for the survival of microbial pathogens, but are not produced by the host. The recognition of pathogen-associated molecular patterns by pattern recognition receptors leads to the expression of cytokines, chemokines, and co-stimulatory molecules that eliminate pathogens, such as viruses, for the activation of antigen presenting cells and for the activation of specific adaptive immunity. Among the most thoroughly studied pattern recognition receptors implicated in viral infections, there are the toll-like receptors (TLRs) and the RNA helicase-type retinoic acid-inducible gene-1 receptors [or RIG-like receptors (RLRs)]. Moreover, other proteins such as PKR, 2’-5’ OAS, and ADAR also act as effector proteins in antiviral responses. The identification and characterization of pattern recognition receptors have contributed to our knowledge of the role of innate immunity in viral infections and has led us to better understand host-pathogen interactions. The most recent findings concerning the role of TLRs and RLRs in viral infections, the molecular mechanisms of viral ligand recognition through pattern recognition receptors, and the activation of their signaling pathways are discussed in this review.

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son los principales sensores de la respuesta inmune innata. Su función es reconocer moléculas indispensables para la sobrevivencia de los patógenos, conocidas como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). El reconocimiento de los PAMP por los PRR conlleva a la expresión de citoquinas, quimioquinas, y moléculas coestimuladoras implicadas en la eliminación de patógenos como virus, en la activación de células presentadoras de antígenos y en la inducción de una inmunidad adaptativa específica. Entre los PRR mejor descritos y con implicaciones en infecciones virales se encuentran los receptores tipo toll (TLR) y receptores tipo RNA helicasas inducibles por ácido retinoico (RLR); además las proteínas efectoras PKR, 2´-5´ OAS y ADAR también participan activamente en la respuesta antiviral. La descripción y caracterización de los PRR ha contribuido enormemente al entendimiento del papel de la respuesta inmune innata en las infecciones virales y han sido usados para comprender mejor las interacciones hospedero-patógenos. Se discuten en la presente revisión los más recientes conocimientos de los TLR y RLR, el mecanismo de reconocimiento de los virus vía PRRs y las vías de señalización activadas por dicho reconocimiento.